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We are excited to announce our latest research publication in the Journal of Medicinal Chemistry! We developed novel covalent inhibitors targeting mutant versions of KIT and PDGFRA.

Why does this matter?

Gastrointestinal stromal tumors (GIST), the most common mesenchymal tumors of the digestive tract, are driven by activating mutations in the KIT and PDGFRA genes. While tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have revolutionized treatment, drug resistance, and side effects remain major challenges. In this work, we developed covalent TKIs targeting KIT and PDGFRA drug-resistance mutations. Using a combination of structure-based drug design, organic synthesis, and biological evaluation, we identified promising inhibitors that effectively target mutant versions of these driver oncogenes. Most notably, we report the first crystal structure of PDGFRA bound to a covalent inhibitor, providing key insights into how these small molecules interact with their targets. Our findings highlight the promise of covalent inhibitors to overcome drug resistance and advance safer, more effective therapies for advanced GIST.

Read the full paper here: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02472

 

Rund 1.200 Menschen erhalten in Deutschland jährlich die Diagnose „Gastrointestinaler Stromatumor“, kurz GIST – eine seltene Krebsart, bei der die Tumoren in den Wänden der Verdauungsorgane entstehen und die schnell Resistenzen gegen gängige Präzisionsmedikamente entwickelt. Wissen­schaft­ler*innen der TU Dortmund, des Westdeutschen Tumorzentrums am Universitätsklinikum Essen und des Dortmunder Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie haben einen vielversprechenden Wirkstoff gegen GIST identifiziert, zum Patent angemeldet und an ein US-amerikanisches Pharmaunternehmen lizenziert, das ihn nun bis zur Marktreife weiterentwickeln will – ein wichtiger Schritt auf dem Weg von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung.

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Die Deutsche Krebshilfe fördert das nationale Forschungsnetzwerk „TACTIC“ mit 11,8 Millionen Euro über fünf Jahre. Das Aufgabenspektrum der insgesamt 24 beteiligten Wissen­schaft­ler*innen reicht dabei von der Entdeckung und Weiterentwicklung neuer Wirkstoffe bis hin zu präklinischen Studien. Die Arbeitsgruppe um Prof. Daniel Rauh von der Fakultät für Chemie und Chemische Biologie der TU Dortmund ist an TACTIC beteiligt und erhält für ihre Forschung 1,4 Millionen Euro von der Gesamtfördersumme.

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Die Deutsche Krebshilfe fördert das wegweisende Forschungsnetzwerk „Targeting Transcriptional Addiction in Cancer (TACTIC)“ im Rahmen des Sonderförderprogramms „Präklinische Medikamentenentwicklung“ mit 11,8 Millionen Euro für fünf Jahre. Die Arbeitsgruppe Rauh erhält davon 1,4 Millionen Euro. Ziel des Projekts ist es, vielversprechende Wirkstoffkandidaten in der präklinischen Phase zu untersuchen, um ihre Wirk­sam­keit und Sicherheit für klinische Studien vorzubereiten.

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The agenda for our upcoming Lecture Series on "Modern Drug Discovery" is there!

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